逆轉(zhuǎn)衰老、抗擊癌癥、延年益壽的AMPK，如何激活它是關(guān)鍵 ...

上回咱們說到，AMPK既是細(xì)胞代謝的總開關(guān)，也是重要的壽命調(diào)節(jié)通路。這期我們就來重點(diǎn)說說AMPK與衰老到底有什么關(guān)系，又有哪些方式可以激活它，喜歡當(dāng)小白鼠的讀者們別忘了記筆記~
AMPK與衰老信號(hào)網(wǎng)絡(luò)

作為多種代謝通路的中央調(diào)節(jié)因子，AMPK協(xié)調(diào)著體內(nèi)龐大的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，與多種參與壽命調(diào)節(jié)的信號(hào)通路相互作用[1]。



這已經(jīng)是最不像蜘蛛網(wǎng)的信號(hào)通路圖了

這些壽命調(diào)節(jié)信號(hào)通路與AMPK的關(guān)系總結(jié)如下：
①AMPK與SIRT1相互促進(jìn)：
激活A(yù)MPK能通過增加細(xì)胞內(nèi)NAD+濃度刺激SIRT1的功能活性，同時(shí)，SIRT1能夠使LKB1激酶脫乙?；碳MPK的激活，二者形成正反饋回路[2]。
2.AMPK激活ULK1：
AMPK直接結(jié)合ULK1復(fù)合物并磷酸化ULK1，從而激活細(xì)胞自噬。
3.AMPK抑制mTOR：
AMPK通過磷酸化Raptor或TSC2抑制mTOR的活性[3]。
④AMPK抑制NF-κB：
AMPK的活化通過SIRT1、FOXO等途徑間接抑制NF-κB信號(hào)的傳導(dǎo)，從而抑制炎癥反應(yīng)[4]。
5.AMPK激活NRF2 / SKN-1：
AMPK可以刺激Nrf2 / SKN-1信號(hào)傳導(dǎo)，預(yù)防炎癥性疾病；激活的Nrf2信號(hào)還能與AMPK-FoxO3a軸協(xié)同作用，增強(qiáng)長壽命動(dòng)物的抗應(yīng)激能力[5]。
⑥AMPK抑制CRTC1：
AMPK直接磷酸化CRTC，從而阻斷CREB途徑的衰老信號(hào)傳導(dǎo)[6]。
⑦AMPK與FOXO相互調(diào)節(jié)：
AMPK可磷酸化FOXO蛋白，并誘導(dǎo)FOXO介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活；同時(shí)，F(xiàn)OXO是果蠅中AMPK的有效激活劑[7]。
⑧AMPK與p53相互調(diào)節(jié)：
AMPK響應(yīng)能量缺乏，通過在Ser-15處磷酸化促進(jìn)p53活性，從而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯；而p53到達(dá)細(xì)胞核后可以通過影響自噬調(diào)節(jié)Sestrins蛋白，激活A(yù)MPK的表達(dá)[8]。

隨著年齡增長，AMPK信號(hào)的響應(yīng)能力明顯下降（感覺這個(gè)句式已經(jīng)用過無數(shù)次了），這可能與蛋白質(zhì)磷酸酶（PP2A，PP2Cα和Ppm1E）的功能變化有關(guān)，也可能與營養(yǎng)、激素和炎癥信號(hào)的抑制作用增強(qiáng)有關(guān)，目前尚沒有定論。
受衰老影響的不僅是AMPK的活性，還有蜘蛛網(wǎng)一樣的一系列壽命調(diào)節(jié)通路，最終導(dǎo)致我們體內(nèi)代謝紊亂、氧化應(yīng)激增加、脂質(zhì)沉積、自噬清除率降低、慢性炎癥增加……
咱們自然而然會(huì)想到一臺(tái)問題：怎樣激活A(yù)MPK？
AMPK的激活

按照慣例，最容易執(zhí)行的方法放在前面：
No.1 行為干預(yù)
熱量限制與運(yùn)動(dòng)均能激活A(yù)MPK，兩者也是公認(rèn)最經(jīng)典的抗衰老措施（關(guān)于這點(diǎn)筆者已經(jīng)不想再車轱轆了，管住嘴邁開腿真的很重要！ ）
No.2 AMPK間接激活劑
AMPK本質(zhì)上是AMP/ATP的感知器，因此任何導(dǎo)致AMP/ATP、ADP/ATP比值增加的方式如①干擾線粒體呼吸鏈復(fù)合物生成ATP、②激活A(yù)MPK上游激酶、③保持AMPK的磷酸化狀態(tài)、④誘導(dǎo)ROS，都能激活A(yù)MPK。
由于AMPK與眾多抗衰老通路緊密相連，激活SIRT1等通路的方式自然也能間接激活A(yù)MPK。這么一看，它的激活劑簡直數(shù)不勝數(shù)……
例如，二甲雙胍可以抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ，下調(diào)線粒體ATP，從而激活A(yù)MPK；一些天然產(chǎn)物提取物如生物堿（eg. 小檗堿/黃連素、辣椒素、山羊豆堿）、多酚（eg. 白藜蘆醇、姜黃素、EGCG、大黃素）、黃酮（eg. 槲皮素）也能激活A(yù)MPK。
間接激活劑活性較弱，一般不會(huì)表現(xiàn)出對(duì)AMPK亞型的選擇性，部分間接激活劑及應(yīng)用現(xiàn)狀已在下表中列出[9]（ 前方認(rèn)親大會(huì)，快來找找有沒有你們認(rèn)識(shí)的~）：





▲AMPK間接激活劑▲

No.3 AMPK直接激活劑
AMPK的直接激活劑作用于AMPK亞基，變構(gòu)激活A(yù)MPK。
目前，各大藥企開發(fā)的AMPK激活劑大多為間接激活劑，直接激活劑寥寥無幾，使用最廣的是AICAR（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸），主要被用作研究細(xì)胞中AMPK的藥理學(xué)工具。直接激活劑在下表中已列出[9]：





▲AMPK直接激活劑▲

靶向AMPK在治療中的應(yīng)用

仔細(xì)閱讀了表格最后一列的讀者可能會(huì)覺得不對(duì)勁：表中列出了那么多AMPK激活劑，如何沒有一項(xiàng)是專門針對(duì)抗衰老的？
其實(shí)吧，目前AMPK激活劑的主要適應(yīng)癥或是肥胖與代謝類疾病，畢竟調(diào)節(jié)代謝才是它的本職工作。
激活A(yù)MPK可以促進(jìn)線粒體功能、脂肪酸氧化、抑制炎癥、脂肪酸和膽固醇的合成，對(duì)治療肥胖、胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病具有重要意義，有多個(gè)AMPK激活劑候選化合物處于臨床前及臨床研究階段。
此外，激活A(yù)MPK也為不少新的適應(yīng)癥如神經(jīng)肌肉疾病、腎臟疾病、慢性疼痛、阿爾茲海默癥提供了潛在靶點(diǎn)。
AMPK和癌癥的關(guān)系要更復(fù)雜一些：AMPK可以通過抑制mTOR信號(hào)通路防治腫瘤，但靶向AMPK抗癌反而可能起到促進(jìn)腫瘤增殖的反效果（是說癌癥治療指望不上AMPK，普通人不用驚慌哈 ）。
小結(jié)

同樣激活A(yù)MPK，上個(gè)世紀(jì)的神藥阿司匹林已被證實(shí)不具有延壽作用，本世紀(jì)的神藥二甲雙胍倒是表現(xiàn)優(yōu)秀，正準(zhǔn)備大展身手，這也提示我們每種AMPK激活劑的選擇性、作用位點(diǎn)、生物利用度不同，并非所有激活劑都能往咱們想要的方向使勁兒。而對(duì)激活A(yù)MPK一事，目前也陸續(xù)有一些反駁的聲音，有些人認(rèn)為，不少號(hào)稱AMPK激活劑的物質(zhì)不一定需要通過激活A(yù)MPK起效。
真相到底如何？到底哪種AMPK激活劑能夠延緩衰老？有效方法唯有大量的臨床試驗(yàn)。到了那時(shí)，激活A(yù)MPK能不能成為抗衰老的關(guān)鍵才會(huì)真正浮出水面。
<hr/>在這里再告訴大家一臺(tái)好消息，經(jīng)過一年的努力，我們的APP終于正式上線了！



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參考文獻(xiàn)：
<hr/>[1] Salminen A , Kaarniranta K . AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network[J]. Ageing Research Reviews, 2012, 11(2):0-241.
[2] C. Canto, Z. Gerhart-Hines, J.N. Feige, M. Lagouge, L. Noriega, J.C. Milne, P.J. Elliott, P. Puigserver, J. Auwerx. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature, 458 (2009), pp. 1056-1060.
[3] C.H. Jung, S.H. Ro, J. Cao, N.M. Otto, D.H. Kim. mTOR regulation of autophagy. FEBS Lett., 584 (2010), pp. 1287-1295
[4] A. Salminen, J.M. Hyttinen, K. Kaarniranta. AMP-activated protein kinase inhibits NF-κB signaling and inflammation: impact on healthspan and lifespan. J. Mol. Med., 89 (2011), pp. 667-676
[5] B. Onken, M. Driscoll. Metformin induces a dietary restriction-like state and oxidative stress response to extend C. elegans healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PLoS ONE, 5 (2010), p. e8758
[6] W. Mair, I. Morantte, A.P.C. Rodrigues, G. Manning, M. Montminy, R.J. Shaw, A. Dillin. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature, 470 (2011), pp. 404-408
[7] E.L. Greer, A. Brunet. FOXO transcription factors in ageing and cancer. Acta Physiol., 192 (2008), pp. 19-28
[8] R.G. Jones, D.R. Plas, S. Kubek, M. Buzzai, J. Mu, Y. Xu, M.J. Birnbaum, C.B. Thompson. AMP-activated protein kinase induces a p53-dependent metabolic checkpoint. Mol. Cell, 18 (2005), pp. 283-293
[9] Gregory R. Steinberg et al.AMP-activated protein kinase: the current landscape for drug development.Nature Reviews Drug Discovery (2019).